هنگامی که پزشکان در سال 2021 استفاده از داروی سوتوراسیب را با انتظارات زیادی برای رویکرد نوآورانه آن در حمله به سرطان ریه آغاز کردند، تکنسین پزشکی بازنشسته دان کراسلین یکی از ذینفعان اولیه بود. کراسلین دارو را در ژوئیه شروع کرد. تومورهای او کوچک شد، سپس تثبیت شد.
کراسلین، 76 ساله، که در اوکالا، فلوریدا زندگی می کند، گفت، در حالی که این دارو به زنده ماندن او کمک کرده است، عوارض جانبی آن به تدریج محدودیت های زندگی او را محدود کرده است: «اشتهای من کم بوده است. من خیلی ضعیفم سگ‌هایم را پیاده‌روی می‌کنم و کمی دور و برم می‌گردم، اما از ژوئیه گذشته نتوانستم گلف کنم.
کراسلین گفت: «او نمی‌داند که آیا با دوز کمتر بهتر عمل می‌کند، اما من کاری را انجام می‌دهم که انکولوژیستم به من می‌گوید». او هر روز 8 قرص از قرص های 120 میلی گرمی را که با نام تجاری Amgen Lumakras فروخته می شود، مصرف می کند.
نگرانی کراسلین در قلب تلاش سازمان غذا و داروی آمریکا برای کاهش سمیت و موثرتر کردن داروهای سرطان است. کارآزمایی‌های داروی سرطان به گونه‌ای طراحی شده‌اند که دوزهای بالا را ترویج می‌کنند، که سپس به مراقبت‌های معمول بیمار تبدیل می‌شوند. در مواجهه با شواهدی مبنی بر اینکه هزاران بیمار به قدری بیمار می شوند که دوز دارو را نادیده می گیرند یا مصرف داروها را متوقف می کنند – در نتیجه خطر ظهور مجدد سرطان آنها وجود دارد – FDA شروع کرده است شرکت ها را ملزم به تعیین دوز مناسب قبل از رسیدن به بیماران کرده است.
این ابتکار، Project Optimus، در سال 2021 راه اندازی شد، درست زمانی که Amgen به دنبال بازاریابی sotorasib بود. در آن زمان، تنظیم کننده اصلی داروی سرطان FDA، ریچارد پازدور، سرمقاله ای را در مجله پزشکی نیوانگلند نوشت که در آن گفت که آزمایشات آمگن بر روی این داروی 20000 دلاری در ماه “به دلیل عدم اکتشاف دوز قوی با مشکل مواجه شد.”
FDA به طور مشروط سوتوراسیب را تایید کرد، اما Amgen را ملزم به انجام مطالعه‌ای در مورد مقایسه دوز نشان‌دار 960 میلی‌گرم با دوز 240 میلی‌گرم کرد. این کارآزمایی که در ماه نوامبر منتشر شد، نشان داد که دوز 960 میلی‌گرمی ممکن است به طور متوسط یک ماه بیشتر از عمر بیماران را بدهد، اما عوارض جانبی شدیدتری نسبت به دوز پایین‌تر ایجاد کرده است.
سخنگوی الیسا اسنوک گفت که Amgen دوز 960 میلی‌گرمی را حفظ می‌کند زیرا آزمایش‌های بیشتری را برای دریافت تاییدیه نهایی برای دارو انجام می‌دهد و افزود که دوز در یک مطالعه برتری نشان داد. چه از نظر پزشکی توجیه داشته باشد یا نه، دوز سنگین تر به شرکت اجازه می دهد تا از 75 درصد درآمد خود از این دارو محافظت کند، که در سال گذشته نزدیک به 200 میلیون دلار در ایالات متحده به ارمغان آورد.
و به نظر می رسد که FDA هیچ کاری نمی تواند در مورد آن انجام دهد.
مارک راتین، انکولوژیست دانشگاه شیکاگو که برای دوز دقیق‌تر داروی سرطان تلاش کرده است، می‌گوید: «شکافی در اختیارات FDA وجود دارد که باعث می‌شود بیماران دوزهای اضافی دارو را با هزینه‌های گزاف دریافت کنند. “ما باید کاری در این مورد انجام دهیم.”
تصمیم گیری در مورد دوز
ممکن است برای FDA برای تغییر دوز سوتوراسیب خیلی دیر باشد، اگرچه در اصل می تواند قبل از اعطای تایید نهایی، شاید در سال 2028، رژیم جدیدی را درخواست کند. با این حال، تحت پروژه Optimus، آژانس در حال انجام کاری در مورد دستورالعمل های دوز برای داروهای آینده است. سخنگوی لورن جی مک کارتی گفت که این کشور در جلسات خود با شرکت‌ها بر بهینه‌سازی دوز تاکید می‌کند، به ویژه زمانی که آنها برای اولین بار داروها را روی بیماران آزمایش می‌کنند.
جولی گرالو، مدیر ارشد پزشکی انجمن انکولوژی بالینی آمریکا، گفت: «وقتی اکنون با برنامه ای برای تأیید داروی خود به FDA می روید، آنها به مطالعات دوز رسیدگی می کنند. بسیاری از شرکت ها با این مشکل دست و پنجه نرم می کنند.
جولی بولاک، بازرس سابق داروی FDA که از مطالعات دوز گسترده‌تر حمایت می‌کرد و اکنون معاون ارشد Certara، یک مشاور توسعه دارو، می‌گوید، این عمدتاً به این دلیل است که الزامات جدید شش ماه به یک سال و میلیون‌ها هزینه تولید دارو اضافه می‌کنند.
پروژه Optimus تا حدی نشان‌دهنده تلاشی برای مدیریت عیوب فرآیند تأیید سریع FDA است که در سال 1992 آغاز شد. در حالی که این فرآیند داروهای ابتکاری را با سرعت بیشتری در اختیار بیماران قرار می‌دهد، برخی از داروها نشان داده‌اند که بی‌درخشند یا دارای عوارض جانبی غیرقابل قبولی هستند.
دونالد هاروی، استاد فارماکولوژی دانشگاه اموری که بیش از 100 آزمایش سرطان در مراحل اولیه را رهبری کرده یا در آن مشارکت داشته است، گفت که این به ویژه در مورد قرص های جدیدتر برای درمان سرطان صادق است.
مطالعه‌ای که ماه گذشته در مجله انجمن پزشکی آمریکا منتشر شد، نشان داد که 41 درصد از داروهای سرطانی که از سال 2013 تا 2017 تأیید شده‌اند، بقای کلی یا کیفیت زندگی را پس از پنج سال بهبود نمی‌بخشند.
هاروی گفت که بسیاری از این داروها از بین می روند زیرا برای داشتن هر اثری باید با دوزهای سمی تجویز شوند و افزود که اگر شرکت دوز مناسب را زودتر پیدا کرده باشد، سوتوراسیب ممکن است بهتر عمل کند.
هاروی گفت: “Sotorasib یک کودک پوستری برای رشد فوق العاده بد است.” این دارو اولین دارویی بود که جهش KRAS G12C را مورد هدف قرار داد، که حدود 15 درصد از سرطان‌های ریه را هدایت می‌کند و تا زمانی که کیوان شوکات، شیمی‌دان دانشگاه کالیفرنیا-سانفرانسیسکو، در سال 2012 متوجه شد که چگونه به آن حمله کند، “غیرقابل درمان” تلقی می‌شد.
هاروی گفت با توجه به ویژگی هدف سوتوراسیب، Amgen می توانست دوز کمتری پیدا کند. در عوض، آنها از مدل قدیمی پیروی کردند و گفتند، ما دوز را افزایش می‌دهیم تا زمانی که یک عارضه جانبی بزرگ را ببینیم. آنها نیازی به این کار نداشتند. آنها فقط به تجربه بیشتری با دوز کمتر نیاز داشتند.”
مایکل گرانت، انکولوژیست و استادیار دانشگاه ییل گفت که دوز 960 میلی گرمی “برای بیماران واقعا سخت است.” آنها دچار حالت تهوع و سایر عوارض جانبی دستگاه گوارش می شوند که خوشایند نیستند. این به کیفیت زندگی آنها لطمه می زند.»
FDA در بررسی خود از سوتوراسیب اشاره کرد که در مطالعات فاز 1، تومورها وقتی در معرض یک پنجم دوز روزانه 960 میلی گرمی Amgen انتخاب شده قرار می گیرند، کوچک می شوند. در تمام دوزهای آزمایش شده در آن کارآزمایی اولیه، دارو تقریباً به همان غلظت خون رسید، که نشان می‌دهد در دوزهای بالاتر دارو عمدتاً عوارض جانبی مانند اسهال، استفراغ و زخم‌های دهانی را تشدید می‌کند.
برای اکثر کلاس‌های دارو، شرکت‌ها زمان قابل‌توجهی را در فازهای 1 و 2 توسعه صرف می‌کنند و دوز مناسب را مصرف می‌کنند. راتین گفت: «هیچکس به فکر دوز استاتین یا آنتی بیوتیک با بالاترین دوز قابل تحمل نیست.
همه چیز در تولید داروی سرطان متفاوت است، که رویکرد آن با شیمی درمانی سرچشمه می گیرد، که تا حد امکان به سلول های سرطانی آسیب می رساند و بافت های سالم زیادی را از بین می برد. به طور معمول، اولین سری از آزمایش‌های داروی سرطان یک شرکت شامل افزایش دوز در گروه‌های کوچکی از بیماران است تا زمانی که حدود یک چهارم آنها به شدت بیمار شوند. آن «حداکثر دوز قابل تحمل» سپس در آزمایش‌های بالینی پیشرفته‌تر استفاده می‌شود و روی برچسب دارو قرار می‌گیرد. هنگامی که یک دارو تایید شد، پزشک می تواند “خارج از برچسب” و دوز را تغییر دهد، اما اکثر آنها از انجام این کار دوری می کنند.
بیماران می توانند تجربه را سخت تر از آنچه که تبلیغ می شود بیابند. جیل فلدمن، یک بیمار سرطان ریه و مدافع، گفت که در طول آزمایشات بالینی، عوارض جانبی داروی سرطان اوزیمرتینیب (Tagrisso) به عنوان قابل تحمل و قابل کنترل فهرست شد. “این مرا کشت. بعد از دو ماه مصرف آن دارو، 15 پوند وزن کم کرده بودم، زخم هایی در دهان و گلو داشتم، مواد معده. وحشتناک بود.»
برخی از پزشکان، حداقل، به نشانه های FDA در مورد سوتوراسیب پاسخ داده اند. سخنگوی استفان شیوینسکی گفت: در سیستم بهداشت Kaiser Permanente، متخصصان سرطان ریه با دوز کمتری از دارو شروع می کنند.
دوزهای کوچکتر – و درآمد
آمگن به وضوح از مزایای دوز 240 میلی گرمی قبل از دریافت تاییدیه FDA آگاه بود: قبل از اینکه آژانس مجوز موفقیت آمیز دارو را با 960 میلی گرم تایید کند، یک درخواست ثبت اختراع موقت در این دوز ارائه کرد. به نظر نمی رسد این شرکت ثبت اختراع را برای سرمایه گذاران یا FDA فاش نکرده باشد. مک کارتی گفت FDA طبق قانون از بحث در مورد جزئیات برنامه های تنظیمی sotorasib خود منع شده است.
تغییر به دوز 240 میلی گرمی می تواند ضربه بزرگی به درآمد Amgen وارد کند. این شرکت دارو را با قیمت بیش از 20000 دلار برای یک ماه 960 میلی گرم روزانه به بازار عرضه می کند. هر بیمار که بتواند با یک چهارم این میزان زندگی کند، درآمد شرکت را تقریباً 180000 دلار در سال کاهش می دهد.
Amgen از اظهار نظر در مورد موضوع ثبت اختراع یا ارائه یک مقام رسمی برای بحث در مورد دوز و مسائل قیمت خودداری کرد.
کراسلین که برای درآمد خود به تامین اجتماعی وابسته است، نمی‌توانست 3000 دلار در ماه را که مدیکر از او خواسته بود برای سوتوراسیب بپردازد، بپردازد، اما از Amgen و یک موسسه خیریه که هزینه‌های بیماران کمتر از درآمد معین را پوشش می‌دهد کمک دریافت کرده است.
راتین گفت: در حالی که این دارو برای کراسلین و سایر بیماران خوب عمل کرده است، تأثیر کلی آن بر سرطان ریه نشان می دهد که 5000 دلار به جای 20000 دلار ممکن است قیمت مناسب تری باشد.
در فاز 3 کارآزمایی بالینی این شرکت برای بیماران سرطان ریه پیشرفته، سوتوراسیب بیماران را برای حدود یک ماه بیشتر از دوستاکسل، استاندارد مراقبت فعلی و بسیار سمی، زنده نگه داشت. Docetaxel یک داروی ژنریک است که Medicare برای هر تزریق حدود 1 دلار می پردازد. این کارآزمایی آنقدر قانع کننده نبود که FDA آمگن را برای انجام دیگری فرستاد.
راتین، یکی از منتقدان سرسخت مدیریت سوتوراسیب توسط Amgen، در جلسه اخیر به مقامات مراکز خدمات مدیکر و مدیکید گفت که آنها باید برای سوتوراسیب بر اساس 240 میلی گرم در روز بپردازند. اما CMS این کار را تنها در صورتی انجام می دهد که “دوز تایید شده دارو توسط FDA تغییر کند.”، سخنگوی آرون اسمیت گفت.
شرکت‌های داروسازی عموماً نمی‌خواهند برای آزمایش‌هایی مانند آنچه که FDA در مورد سوتوراسیب سفارش داده بود، پول خرج کنند. در سال 2018، راتین و سایر محققان از بودجه مؤسسات خود برای انجام یک آزمایش دوز داروی ضد سرطان پروستات Abiraterone که با نام تجاری Zytiga توسط Johnson & Johnson به بازار عرضه شد، استفاده کردند. آنها دریافتند که مصرف یک قرص 250 میلی گرمی همراه با غذا به اندازه مصرف چهار قرص با معده خالی، همانطور که در برچسب ذکر شده بود، موثر است.
اگرچه J&J برچسب Zytiga را تغییر نداده است، شواهد تولید شده در آن کارآزمایی به اندازه کافی قوی بود که شبکه ملی جامع سرطان تنظیم کننده استانداردها بتواند توصیه های خود را تغییر دهد.
هاروی Emory گفت که انجام مطالعات پس از بازاریابی مانند آن کار دشواری است. او گفت که بیماران تمایلی به پیوستن به کارآزمایی ندارند که در آن ممکن است مجبور شوند دوز کمتری مصرف کنند، زیرا اکثر مردم تمایل دارند که معتقد باشند “هرچه بیشتر بهتر”.
هاروی گفت: «برای همه بهتر است قبل از عرضه دارو به بازار، دوز مناسب را پیدا کنند. برای بیمار بهتر است و برای شرکت بهتر است، که اگر بیماران مریض نشوند و دیگر آن را مصرف نکنند، می‌توانند داروی خوب بیشتری بفروشند.»